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_adrianamelo_
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Farmacologia e Metabolismo


O  Acetaminofeno (paracetamol, N-acetil-p-aminofenol, 4-hidroxiacetanilida, APAP) é amplamente utilizado como analgésico e antipirético. Seus efeitos adversos são raros quando utilizado em doses terapêuticas  de 500-1000 mg, três a quatro vezes por dia. No entanto, mesmo com uma alta margem de segurança, sua toxicidade continua sendo a principal causa de insuficiência hepática induzida por fármacos nos Estados Unidos. Uma única dose de cerca de 15 g  apresenta um grande risco de hepatotoxicidade, enquanto doses de apenas 6,2 g já podem causar danos no fígado. A superexposição a esse medicamento resulta em necrose hepática centrolobular fulminante, que pode se conectar às regiões periportais do lóbulo hepático. O paracetamol é majoritariamente metabolizado por conjugação com sulfato e ácido glicurônico (link em inglês), enquanto uma pequena porcentagem sofre bioativação por enzimas do citocromo P450, transformando-se no intermediário reativo N-acetil p-benzoquinoneimina (NAPQI). Em doses não tóxicas, o NAPQI é eliminado do fígado após conjugação com glutationa reduzida (GSH). Em doses tóxicas, no entanto, as duas principais vias de conjugação tornam-se saturadas, resultando em aumento da formação desse metabólito. Consequentemente, sua biotransformação é comprometida quando as reservas existentes de GSH se esgotam, momento em que o NAPQI se liga a macromoléculas celulares induzindo morte celular.

Os alvos celulares do NAPQI incluem grupos de cisteína em proteínas hepáticas específicas. Existe um alto grau de correlação entre a arilação de "proteínas de ligação ao acetaminofeno" e sua toxicidade, levando alguns autores a concluir que a ligação a substância pode modular a função biológica de macromoléculas hepáticas vitais. O interesse na identificação de proteínas de ligação específica ao paracetamol provém de experiências com seu regioisômero 3'-hidroxiacetanilida (HAA). A HAA se liga covalentemente a proteínas, mas não induz toxicidade em doses similares ao paracetamol. Estes achados sugerem que a proteína alvo, ao invés da ligação covalente aleatória, pode ser a responsável pela toxicidade. O uso de múltiplos anticorpos facilitou a identificação inicial de várias dessas proteínas de ligação localizadas nos compartimentos citosólico, microsomal e mitocondrial. Esses estudos sugerem que os adutos mais extensos ocorrem em proteínas citosólicas do fígado de tamanho aproximado de 56-58 kDa. Existe um elevado grau de homologia entre uma proteína de 58 kDa e uma proteína de ligação ao selênio hepático. Outros alvos citosólicos incluem uma proteína de 38 kDa e outra de 100 kDa, a gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase e a N-10-formiltetrahidrofolato desidrogenase, respectivamente. Outros alvos identificados de ligação do acetaminofeno incluem a glutamina sintetase, aldeído desidrogenase, lamin-A, glutamato desidrogenase e fosfato de carbamilo sintetase I. Com o advento das técnicas baseadas na espectrometria de massa, foram identificados muitos outros alvos de ligação para essa substância. Embora a arilação de certas proteínas possa modular a sua atividade, tal como a aldeído desidrogenase e a N-10-formiltetrahidrofolato desidrogenase, não está claro como isto pode afetar sua função biológica.

Além disso, a toxicidade deste medicamento aumenta a produção de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio, e é muitas vezes acompanhada de peroxidação lipídica, característica  partilhada por outros agentes hepatotóxicos. O estresse oxidativo causado pelo paracetamol é evidenciado pela alta hepatoproteção proporcionada pela sua co-administração com vários antioxidantes como ácido ascórbico, cisteamina e a-tocoferol. O mecanismo responsável pela produção de espécies reativas de oxigênio permanece não elucidado. Os mecanismos propostos incluem o ciclo redox através de um metabólito ou ciclagem fútil de citocromo P450s, gerando radicais aniônicos superóxidos (O2-.) a partir da redução de oxigênio molecular. Nesta hipótese, o superóxido é reduzido enzimaticamente a peróxido de hidrogênio (H2O2), mas também pode resultar na formação de radicais hidroxila (OH). Esses radicais podem se ligar a lipídios, gerando peróxidos lipídicos que podem afetar negativamente a função biológica. Esses peróxidos têm sido considerados importantes indicadores do início da progressão da toxicidade.

Considera-se que as espécies reativas de nitrogênio, chamados peroxinitritos (ONOO-), contribuem para a toxicidade do medicamento. Resíduos de nitrotirosina ocorrem na região centrolobular de hepatócitos em camundongos tratados com uma dose tóxica da substância. O peroxinitrito é gerado pelo superóxido que reage com o óxido nítrico, interagindo então com a tirosina formando nitrotirosina. Estes resíduos são formados após a ligação covalente com o paracetamol, ocorrendo aproximadamente ao mesmo tempo em que a toxicidade se desenvolve. Assim, as interações entre espécies reativas de oxigênio e nitrogênio podem desempenhar um papel importante no início e progressão da toxicidade deste medicamento.

Referências


Acetaminofén - Toxipedia Spanish

Acetaminophen - Wikipedia


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Tradução realizada por: Adriana Françozo de Melo

Link para a página em inglês: Acetaminophen