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Toxina Botulínica

Visão geral


A toxina botulínica está entre as neurotoxinas (link em inglês) de ocorrência natural mais mortais, produzida pela bactéria Clostridium botulinum e causadora de uma doença fatal chamada Botulismo. Doses mínimas da toxina podem ser fatais e, de acordo com Arnon e colaboradores, “Um único grama da toxina cristalina, uniformemente dispersada e inalada, mataria mais de 1 milhão de pessoas” (#Arnon et al, 2001). O Centro para o Controle de Doenças (Center for Disease Control) classifica a toxina botulínica como um dos seis agentes de ameaça do bioterrorismo de maior risco. Apesar da sua impressionante toxicidade, essa substância, comercializada pelo nome de “Botox”, tem uma variedade de usos cosméticos e médicos (#Schiavo et al, 2000#Dickerson and Janda, 2006#Dressler and Benecke, 2007). O uso mais popular do botox é para remover rugas da face através da paralisia dos músculos faciais (#Kuczynski, 2004).

Descrição química


A toxina botulínica é uma proteína que consiste em sete toxinas A-B relacionadas. Cada molécula de toxina botulínica é constituída por uma cadeia pesada e uma cadeia leve, ligadas por uma ligação dissulfeto.

Mecanismo


 


From (#Dickerson and Janda, 2006).

A toxina botulínica é um "agente bloqueador" que impede a liberação de certos neurotransmissores, especificamente a acetilcolina, das terminações dos nervos motores (#Kennedy, 2002) e (#Kent, 1998).

 Possui uma cadeia leve e uma cadeia pesada e ambas contribuem para a toxicidade dela. A cadeia pesada permite que a proteína se ligue e entre num neurônio. Depois que a cadeia pesada permite a entrada, a cadeia leve age como uma protease e cliva proteínas que normalmente permitiriam que os neurotransmissores deixassem a célula. Trata-se essencialmente de uma interrupção da exocitose ou da liberação de neurotransmissores (#Dong et al. 2007). O neurotransmissor bloqueado, Acetilcolina, normalmente transmite um impulso nervoso, sinalizando para o músculo contrair e ao bloquear este neurotransmissor, a toxina botulínica provoca a sua paralisia flácida característica (#Madigan and Martinko, 2006).

Usos


Usos médicos

Artigo principal: Botox

 


From #Polo, 2008.

A toxina botulínica tem usos médicos benéficos incluindo vários usos cosméticos, tratamento de paralisia cerebral, incontinência urinária e até mesmo sorrisos considerados "muito gomosos", também chamados de “sorrisos gengivais” (#Scholtes et al, 2008#Franco, 2007, e #Polo, 2008).

A paralisia muscular flácida, que pode ser fatal no botulismo, é utilizada como uma vantagem em tratamentos médicos, visto que a toxina é injetada nos músculos em diferentes locais do corpo, muitas vezes na face, o que leva à paralisia temporária (efeitos de 3 a 9 meses) dos músculos que causam rugas (#Alex Kuczynski, 2004).

As mortes raramente têm sido associadas com os usos terapêuticos da toxina botulínica. A fatalidade pode surgir quando a toxina se espalha para além do local da injeção, levando à paralisia respiratória do Botulismo (#Dressler and Benecke, 2007).

Arma biológica

Analistas de segurança colocaram a toxina na lista de organismos que podem ser usados como arma biológica e classificaram o uso dela como uma grande ameaça logo após o uso do anthrax (#Kennedy, 2002).  O desenvolvimento de uma vacina contra Botulinum, considerada produtora da substância mais venenosa conhecida, está em andamento (#NIGMS, 2007).

Efeitos adversos à saúde


Artigo principal: Botulism

Botulismo

A toxina botulínica, produzida pela bactéria Clostridium botulinum, causa a doença Botulismo mais comumente pelo consumo de alimentos contaminados com a bactéria. Os alimentos mal preservados foram responsáveis por muitos casos de Botulismo, entretanto mais recentemente os casos têm sido associados a alimentos recém-preparados que não foram devidamente refrigerados. Indivíduos que sofrem de um caso leve de botulismo podem experimentar fraqueza muscular, cólicas, vômitos e diarreia, enquanto casos mais graves levam a fraqueza muscular periférica e paralisia respiratória. O tipo de paralisia causada é uma paralisia flácida, sem enrijecimento ou contração muscular (#Schiavo et al, 2000). O efeito adverso mais significativo da toxina botulínica é a sua prevenção da neurotransmissão, causando paralisia. Quando a morte ocorre pelo Botulismo, é geralmente causada pela paralisia dos músculos respiratórios, levando a insuficiência respiratória (#Kent, 1998 and #Madigan and Martinko, 2006).

Rotas de exposição


A toxina botulínica entra mais frequentemente no corpo através da ingestão de alimentos contaminados por Clostridium botulinum. O botulismo infantil é comumente associado com a ingestão de mel contaminado e ocorre quando uma criança engole os esporos da bactéria e essas crescem no interior do trato gastrintestinal. A Clostridium botulinum também pode entrar no corpo através de feridas infectadas e isso geralmente está associado ao uso de drogas intravenosas. Embora a toxina botulínica não tenha sido utilizada como uma arma biológica, existe o potencial para tal arma ser desenvolvida, o que proporcionaria uma outra via de exposição à bactéria (#Dickenson and Janda, 2006#Madigan and Martinko, 2006, e #Morrison et al, 2006).

Pesquisas recentes sobre a toxicidade da toxina botulínica


 A contínua pesquisa sobre a toxicidade da toxina botulínica é essencial por causa de sua toxicidade extrema, seus usos médicos, e sua ameaça potencial como uma arma biológica. O artigo de 2006 da ACS Chemical Biology, "O Uso de Moléculas Pequenas para Investigar Mecanismos Moleculares e Alvos Terapêuticos para o Tratamento da Intoxicação por Neurotoxina Botulínica", reconhece essas preocupações e argumenta que uma compreensão detalhada do mecanismo molecular da toxina botulínica é importante e esse precisa ser mantido atualizado. Além disso, ele avalia estratégias para combater a sua toxicidade. Intoxicação é um processo com várias etapas que #Dickenson and Janda, 2006 esboça da seguinte forma:

Ligação à célula alvo e internalização: A toxina botulínica liga-se aos terminais nervosos pelo seu domínio da cadeia pesada e é internalizada por endocitose mediada pelo receptor. Pesquisas recentes sugerem que o receptor utilizado é a proteína de vesícula sináptica SV2. Um componente adicional de reconhecimento celular são as interações de baixa afinidade entre a toxina e os gangliosídios. Estes dois componentes formam a base para o modelo de duplo receptor, o qual evidencia que a toxina botulínica deve ligar-se a ambos os receptores antes de ser internalizada pela célula.

Endocitose mediada pelo receptor: Existem dois processos plausíveis que podem explicar a endocitose da toxina botulínica mediada pelo receptor: um é basicamente idêntico ao modo como a maioria dos ligantes são internalizados pelas células, o outro processo evidencia uma fase de restabelecimento do mecanismo de reciclagem das vesículas. A maioria dos pesquisadores concorda com a primeira explicação, mas pesquisas adicionais são necessárias para a confirmação dessa hipótese. Dickerson e Janda descrevem os dados experimentais mais recentes: "Os derivados marcados de anticorpos de sinaptotagmina têm sido usados para monitorar a recuperação da membrana e o restabelecimento das vesículas intraneuronais", que suportam a segunda teoria. Porém, nenhuma explicação é definitiva.

Translocação: O mecanismo proposto atualmente envolve um rearranjo estrutural dependente do pH da toxina que ocorre dentro de um compartimento ácido localizado dentro da célula, o que permite que a toxina entre no citosol. Isto implica que os substratos para toxina botulínica estão no citosol, e que a protease da cadeia leve deve deixar o endossoma. A pesquisa atual sugere que à medida que o pH diminui (à medida que a acidez aumenta) os domínios endossômicos são expostos, e que esses domínios permitem a penetração da bicamada lipídica, permitindo a translocação da região ativa da molécula para o citosol. O mecanismo exato da penetração da membrana é desconhecido. Recentemente foi sugerido que a cadeia pesada da toxina atua como uma proteína chaperona e um canal.

Inibição da liberação de neurotransmissores: A toxina botulínica atua para prevenir a exocitose, especificamente a liberação de acetilcolina na junção neuromuscular. Ela cliva proteínas SNARE, que estão envolvidas com a fusão de vesículas sinápticas com a membrana plasmática. A clivagem das proteínas SNARE pela toxina botulínica inibe a liberação de acetilcolina na junção neuromuscular proporcionando a inibição da neurotransmissão. A clivagem de proteínas SNARE cria um complexo SNARE não funcional: neste complexo não funcional, o influxo e fusão de Ca2+ são interrompidos. Este é um aspecto importante a ser observado, pois o aumento da concentração de Ca2+ no terminal sináptico pode diminuir os efeitos da toxina botulínica.

A investigação contínua de novos tratamentos para intoxicação por toxina botulínica é essencial, particularmente devido à sua ameaça como uma arma biológica. A vacina atual requer reforços anuais para manter uma quantidade de anticorpos adequada, e as antitoxinas atuais são todas equinas e podem causar reações adversas por serem proteínas estranhas. Recomenda-se mais pesquisas nas seguintes vias de tratamento:

  • Bloqueadores de canais de potássio

  • Antagonistas da ligação da toxina às células alvo

  • Antagonistas da translocação de toxina botulínica dependente do pH

  • Inibição da cadeia leve da Toxina Botulínica

  • Outras terapias com mecanismos indefinidos

De #Dickerson and Janda, 2006.

Estudo de caso de botulismo


 


From (#Bhidayasiri et al, 2004)

 A imagem ao lado é a perna de um homem diagnosticado com botulismo. Cinco dias antes de ser internado em um hospital, começou a sentir náuseas, vômitos, visão embaçada, dificuldades de fala e fraqueza geral. Dois dias antes de ser admitido, desenvolveu visão dupla e dificuldades respiratórias. Outros sintomas presentes durante a hospitalização incluíam paralisia dos músculos motores oculares (oftalmoplegia), pálpebras caídas, pupilas lentas para reagir à luz, fraqueza facial e reflexos deprimidos. Um bioensaio confirmou o diagnóstico de botulismo. Ele foi entubado para melhorar sua respiração e recebeu tratamento com antitoxina, apresentando melhora gradual.

O homem era um dependente da heroína "black tar" pela via "skin popping". "Skin popping" é uma forma de administrar heroína que é tanto intravenosa, tanto subcutânea. A utilização da via "skin popping" para se administrar a heroína "black tar" é uma maneira cada vez mais comum de contrair o botulismo por uma ferida aberta. Esse estudo de caso é de particular interesse por ser uma nova via de exposição: o primeiro caso relatado devido à injeção subcutânea foi em Nova York em 1982. À medida que esse tipo de uso de drogas aumentou, a exposição e a incidência de botulismo também aumentaram. Três quartos dos casos de botulismo por ferida relatados em todo o mundo foram localizados na Califórnia, em um estado com alta taxa de abuso de heroína "black tar" (#Merrison et al, 2002).

Prevenção de riscos


 A mais importante forma de prevenção da contaminação com a toxina botulínica é realizar um bom preparo e higienização dos alimentos. A toxina botulínica é destruída por altas temperaturas, então é recomendado cozinhar os alimentos completamente. Os alimentos que tem maior risco são os impropriamente enlatados, que podem ser armazenados em latas de metal onde as bactérias estão crescendo, podendo deixar esses recipientes estufados por causa do gás produzido a partir do crescimento bacteriano. Latas que exibem essas protuberâncias devem ser descartadas. Para a prevenção do botulismo infantil, não deve ser oferecido mel aos bebês.

O risco para o desenvolvimento do botulismo em uma ferida é reduzido se o paciente procurar a atenção médica para tratar feridas contaminadas. O uso de drogas intravenosas é um fator de risco para o botulismo por ferida e deve ser evitado. Se a toxina botulínica fosse desenvolvida como uma arma biológica, a vacinação poderia ser a melhor forma de reduzir o risco. (#Dickerson and Janda, 2006 e #WHO 2002).

Tratamento


A antitoxina deve ser administrada assim que o diagnóstico clínico for feito. A paralisia do sistema respiratório pode requerer ventilação mecânica. A ferida Botulínica pode ser tratada com antibióticos e, embora existam vacinas, após a exposição é tarde demais para administrá-las (#WHO, 2002).


Links externos


Referências


 

Arnon SS, Schechter R, Inglesby TV, Henderson DA, Bartlett JG, Ascher MS, et al. 2001. Botulinum Toxin as a Biological Weapon. JAMA. 285:1059-1070.

 
CDC (Center for Disease Control and Prevention). 2005. Public Health Image Library (PHIL). Available: http://phil.cdc.gov/phil/home.asp (Accessed 19 March 2008.

 
Bhidayasiri R,Choi YM, R Nishimura. 2004. Wound Botulism. Postgrad Med J. 80:240

 
Dickerson JT, Janda KD. 2006. The Use of Small Molecules to Investigate Molecular Mechanism and Therapeutic Targets for Treatment of Botulinum Neurotoxin A Intoxication. ACS Chem Biol. 1(6):359-359

 
Dressler D, Benecke R. 2007. Pharmacology of therapeutic botulinum toxin preparations. J Disability & Rehabilitation 29:1761-86

 
Dong M, Tepp WH, Liu H, Johnson EA, Chapman ER. 2007. Mechanism of botulinum neurotoxin B and G entry into hippocampal neurons. J Cell Biol 179(7):1511-22.

 
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Kent C. 1998. Basics of Toxicology. New York, NY:John Wiley & Sons, Inc.

 
Lacy DB, Tepp W, Cohen AC, DasGupta, BR, Stevens, RC. 1998. Crystal structure of botulinum neurotoxin type A and implications for toxicity. Nat Struct Biol 5:898-902

 
Magidan M, Martinko J. 2006. Biology of Microorganisms. 11th ed. Pearson Prentice Hall

 

 

Merrison AFA, Chidley KE, Dunnett J, Sieradzan KA. 2002. Wound botulism associated with subcutaneous drug use. BMJ. 325:1020-1021

 
Morrison GA, Lang C, Huda S. 2006. Botulism in a pregnant intravenous drug abuser. Anaesthesia 61:57-60

 
Polo, M. 2008. Botulinum toxin type A (Botox) for the neuromuscular correction of excessive gingival display on smiling (gummy smile). Am J Orthod Dent facial Orthop 133(2):195-203.

 
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Scholtes VA, Dallmeijer AJ, Becher JG. 2008. Can We Identity Predictors of Multilevel Botulinum Toxin A Injections in Children With Cerebral Palsy Who Walk With a Flexed Knee Pattern?. J Child Neurol.

 
WHO (World Health Organization). 2002. Botulism Fact Sheet. Available: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs270/en/ (Accessed 19 March 2008)

 
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ALEX KUCZYNSKI, "Is It Botox, or Is It Bogus?". December 5, 2004.

 
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