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As antraciclinas atacam as células cancerígenas por múltiplos mecanismos, inibindo a replicação e danificando as células de forma a promover a morte celular. Elas trabalham principalmente por intercalação de DNA [1]. Para que uma célula se divida, o DNA no núcleo da célula deve ser reconhecido e depois duplicado (um processo conhecido como transcrição). As antraciclinas se ligam a porções da cadeia desenrolada, interrompendo o processo de transcrição, o que por sua vez impede a replicação celular (Pratt, p.155). O DNA também ocorre em outras partes da célula, particularmente nas mitocôndrias da célula, as estruturas geradoras de energia celular, onde é usado como um modelo para a fabricação de proteínas necessárias para a função celular e sobrevivência. As antraciclinas também se ligam ao DNA mitocondrial, inibindo as funções celulares mais básicas (Ashley, p.450).

Pesquisadores ainda estão trabalhando para entender os meios básicos pelos quais as antraciclinas interferem com o DNA e os processos celulares básicos. Quanto melhor for o entendimento, melhores serão as chances de desenvolver formas destas drogas desprovidas de cardiotoxicidade e de outros efeitos secundários graves.

Entre outros detalhes, os cientistas descobriram que as antraciclinas inibem a ação da topoisomerase II ("Topo II")[2], uma enzima que abre a dupla fita de DNA para replicação. É a interação da antraciclina com a topoisomerase II que é creditada por sua cardiotoxicidade e efeitos mutagênicos, uma vez que a sua inibição de Topo II deixa quebras de DNA em concentrações muito baixas, resultando em um acúmulo de danos ao DNA após exposições prolongadas, repetidas ou maiores (Pratt, p 156).

Também, durante o metabolismo pela célula, acredita-se que as antraciclinas transformam a forma mais estável do corpo de ferro, ferritina, em uma forma altamente oxidativa, esta reação também gera superóxidos de oxigênio prejudiciais e peróxido de hidrogênio (Pratt, página 156). O dano oxidativo resultante às mitocôndrias pode ser um dos culpados da cardiotoxicidade dos antracícinos, particularmente porque os cardiomiócitos (células do músculo cardíaco) têm defesas antioxidantes menos potentes (Minotti et al., 200, Pratt, p 162-163). Estudos usando quelantes de ferro (drogas que atraem ferro da corrente sanguínea) dão peso a esta teoria em que os pacientes tratados com um quelante (dexrazoxano) experimentaram cardiotoxicidade reduzida durante o tratamento. Infelizmente, pelo menos para alguns cânceres (nomeadamente mama), o quelante também diminuiu os efeitos antitumorais da antraciclina (Minotti, et ai., P.120). A ineficácia dos antioxidantes cardioprotetores comuns, incluindo a vitamina E, revelou os limites da teoria da oxidação (Minotti, et al, p.163, Pratt, p.158)

Notas de rodapé:

  1. A intercalação de DNA é um processo pelo qual outra molécula (chamada de "ligante") se liga entre pares de bases de DNA. Os intercaladores de DNA são utilizados para inibir a replicação do DNA de modo a inibir a divisão celular, particularmente em células que se dividem rapidamente, tais como células cancerosas. A intercalação muda a forma e a estrutura do DNA, promovendo mutações nele e, portanto, câncer. Os produtos químicos desse processo são, portanto, também potentes carcinógenos.

  2. Os genes dos organismos vivos estão contidos em moléculas longas de DNA, na forma de uma escada torcida (ou dupla hélice), cujos "degraus" consistem em aminoácidos emparelhados. Para realizar as funções mais básicas ou para dividir e multiplicar, as células devem descompactar a molécula de DNA, dividindo os pares de bases, a fim de copiar (transcrever) sua seqüência. Topoisomerase é uma enzima que desenrola e rebobina a molécula de DNA para esta finalidade. Existem dois tipos de topoisomerase, conhecidos simplesmente como tipo I e tipo II. O Tipo II em particular (Topo II) é um alvo comum de fármacos anti-câncer, tais como as antraciclinas. Ao interferir com a produção de Topo II, estes fármacos impedem as células de se dividirem e, no processo, causam danos genéticos que promovem a morte celular.

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Tradução realizada por: Adriana Françozo de Melo

Link para a página em inglês: Anthracyclines - Mechanism of Action

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