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A aspirina, também conhecida como ácido acetilsalicílico (AAS) é um um medicamento usado  usado para tratar tratar dor,    febre e  e inflamação. As condições inflamatórias específicas nas quais a droga é usada incluem: doença (ou síndrome) de Kawasaki, pericardite e febre  e febre reumática (FR). Sabe-se que, quando a aspirina é dada  poucos minutos após um um infarto, o risco de morte diminui. Além disso, a droga é usada, em longo prazo, para ajudar na prevenção de infartos, de de derrame cerebral (AVC) e de  e de coágulos sanguíneos em  em pessoas que apresentam alto risco. Ainda pode, adicionalmente, diminuir o risco de determinados tipos de câncer, em particular o câncer colorretal. Para dor ou febre, os efeitos iniciam-se tipicamente dentro de 30 minutos. É um anti anti-inflamatório não-esteroidal (AINE) e  e age de modo análogo às outras drogas pertencentes à classe, todavia também bloqueia – irreversivelmente – o funcionamento normal das plaquetas plaquetas.

Nos efeitos colaterais comuns incluem-se se dores de estômago, úlceras pépticas, hemorragias estomacais e  e o  agravamento da asma asma. O risco de hemorragia é maior em idosos, pessoas que ingerem ingerem bebidas alcoólicas, que fazem uso de outros medicamentos da classe das drogas  drogas anti-inflamatórias não-esteroidais (AINE) ou  ou as que usam usam antiplaquetários. A aspirina não é recomendada no último período de de gestação e e, de modo geral, também não é recomendada para crianças com com infecções devido  devido ao risco da da síndrome de Reye. Altas doses podem resultar em em zumbido nos ouvidos.

A aspirina é um dos medicamentos mais amplamente usados no mundo, com estimadas 40 000 toneladas (50 a 120 bilhões de pílulas) sendo consumidas a cada ano. Está na Lista Modelo de Medicamentos Essenciais da OMS, na qual constam os mais importantes medicamentos necessários no no sistema básico de saúde, e está disponível como um medicamento genérico. O preço por atacado nos nos países em desenvolvimento a  a partir de 2014 é de 0,002 a 0,025 dólares por dose. A partir de 2015, o custo de medicação para um mês, nos Estados Unidos, é de menos de 25 25 dólares.

Uso Médico

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A aspirina é usada no tratamento de várias condições de saúde, incluindo febre, dor, febre reumática (FR) e  e doenças inflamatórias, como como artrite reumatóide, pericardite e  e doença de Kawasaki. Baixas doses da substância também demonstraram reduzir o risco de morte por por ataque cardíaco ou  ou o risco de de derrame cerebral cerebral em algumas circunstâncias. Há algumas evidências de que a aspirina é efetiva na prevenção do do câncer colorretal, apesar de os mecanismos deste efeito não serem claros. Nos Estados Unidos, baixas doses de aspirina são indicadas para aqueles cuja faixa etária varia dos 50 aos 70 anos, que possuem mais do que 10% de risco de ter doença cardiovascular e que não apresentam elevado risco de hemorragia.

Dor

Aspirina 325 mg/5 grãos para dor

Comprimidos de  de aspirina revestidos, consistindo de aproximadamente 90% de ácido acetilsalicílico, com uma menor quantidade de excipientes inertes e aglutinantes.

A aspirina é um analgésico efetivo para dor aguda, entretanto é, geralmente, considerada inferior ao ao ibuprofeno para  para alívio da dor por ser mais propensa a causar causar hemorragia gastrointestinal. Além  Além disso, a droga é, de modo geral, inefetiva para aquelas dores causadas por cãibras musculares cãibras musculares, inchaço, distensão gástrica ou  ou irritação cutânea aguda. Assim como outras drogas anti-inflamatórias não esteroidais, combinações desse  desse medicamento e cafeína provêm  provêm um melhor alívio quando em comparação à administração da aspirina por si só. Formulações Formulações efervescentes da  da aspirina, tais como como Alka-Seltzer e  e Blowfish, promovem o alívio da dor mais rápido do que a forma da droga em comprimidos, o que os fazem mais úteis no tratamento de de enxaquecas. A aspirina aspirina tópica pode  pode ser efetiva no tratamento de alguns tipos de de dores neuropáticas.

Dor de cabeça

A aspirina, seja por si só ou combinada em uma formulação, trata efetivamente certos certos tipos de dor de cabeça, mas sua eficácia pode ser questionada por alguns. As dores de cabeça secundárias, designação dada àquelas dores causadas por outra desordem ou trauma, devem ser prontamente tratadas por um médico.

Entre as dores de cabeça primárias, a Classificação Internacional de Cefaléias distingue  distingue em: enxaqueca, cefaléia em salvas e  e cefaléia de tensão, esta última é a mais comum e medicamentos de venda livre, incluindo o ácido acetilsalicílico, são efetivos no seu tratamento.  A combinação de de acetaminofeno/ácido acetilsalicílico/cafeína é  é considerada como sendo da primeira linha no tratamento da enxaqueca e comparável com doses mais baixas de de sumatriptano. É mais efetivo na interrupção de enxaquecas logo no início.

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Assim como sua capacidade em controlar dores, a aspirina consegue controlar a febre devido  devido a sua ação no sistema de de prostaglandinas por  por meio da inibição irreversível da da enzima cicloxigenase (COX). Apesar do uso da substância como como antipirético ser  ser bem estabelecido em adultos, muitas sociedades médicas e agências reguladoras (incluindo a Academia Americana de Médicos de Família, a Academia Americana de Pediatria e a  e a Administração de Alimentos e Medicamentos(FDA)) contra indicam fortemente seu uso no tratamento da febre em crianças devido ao risco da da síndrome de Reye, uma rara doença, porém, frequentemente letal, associada ao uso da aspirina ou de outros salicilatos em crianças durante episódios de infecções virais ou bacterianas. Em virtude do risco dessa síndrome, em 1986, a FDA requereu a rotulagem em todos os medicamentos que contenham o ácido acetilsalicílico desaconselhando o seu uso em crianças e adolescentes.

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A aspirina é uma parte importante no tratamento daqueles que tiveram tiveram infarto agudo do miocárdio. Um experimento descobriu que, entre aqueles mais propensos a ter infarto  infarto do miocárdio com formação de trombos, a droga salvou a vida de 1 em 42, reduzindo a estatística de morte em 30 dias de 11.8% a 9.4%. Não há alterações com maiores sangramentos, mas houve um pequeno aumento em sangramentos menores, totalizando 1 em 167 pessoas para as quais foi administrada a droga.

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Alguns estudos recomendaram a droga de acordo com cada caso específico, enquanto outros desaconselharam o uso de aspirina para prevenção primária por completo por causa de possíveis sangramentos gastro-intestinais. O ácido acetilsalicílico foi também sugerido como um componente de uma polipílula  polipílula para a prevenção de doença cardiovascular.

O problema de se usar a aspirina como medicamento preventivo é relacionado ao fenômeno da resistência do organismo à droga. Para pessoas que são resistentes, a eficácia é reduzida. Alguns autores têm sugerido regimes de testes para identificar indivíduos que são resistentes à droga.

Pós-operatório

Após intervenções  intervenções coronárias percutâneas (ICPs), como a instalação de de stent na artéria coronária, um guia da da Agência para Pesquisa em Saúde e Qualidade dos Estados Unidos recomenda  recomenda a administração da aspirina indefinidamente. Frequentemente, a droga é combinada a um um inibidor receptor de ADP, como clopidogrel, prasugrel, ou ticagrelor para prevenção de de coágulos sanguíneos. Essa é denominada de terapia anti-plaquetária dupla. Os parâmetros dos Estados Unidos e da União Europeia discordam ligeiramente a respeito da duração e para que indicações essa terapia combinada deve ser continuada após  após cirurgias. Os parâmetros norte-americanos  recomendaram a terapia anti-plaquetária dupla por, pelo menos, 12 meses, enquanto os parâmetros europeus recomendaram-na na faixa de 6 a 12 meses.

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A aspirina aparentemente reduz o risco geral de adquirir alguns cânceres e diminui os riscos de óbito nesses casos. Esse efeito é, particularmente, benéfico para o câncer  câncer colorretal, mas também diminui risco de de câncer de endométrio, de de câncer de mama e  e o câncer  câncer de próstata.

Alguns concluem que os benefícios são maiores do que os riscos relativos ao sangramento. Outros não são claros se os benefícios são maiores do que os riscos. Dada essa incerteza, os parâmetros da da Força Tarefa de Serviços Preventivos dos Estados Unidos do  do ano de 2007 sobre esse tema desaconselharam o uso da aspirina para a prevenção do câncer colorretal em pessoas com médio risco.

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A aspirina pertence à primeira linha de tratamento para a febre e sintomas de dor nas articulações de de febre reumática aguda. A terapia frequentemente dura por cerca de uma ou duas semanas e é raramente indicada por longos períodos de tempo. Depois de a febre e a dor terem abaixado, a droga não se faz mais necessária, a menos que ela não diminua a incidência de complicações cardíacas e doença reumática residual. O Naproxeno tem  tem sido demonstrado como tão efetivo quanto a aspirina e menos tóxico, mas devido a experiência clínica ser limitada, ele é recomendado apenas como uma segunda linha de tratamento.

Juntamente à febre reumática, a doença de Kawasaki perdura  perdura como sendo uma das poucas indicações para o uso da aspirina em crianças devido à falta de evidência qualitativa quanto a sua efetividade.

A suplementação de baixas doses de aspirina possui benefícios moderados quando usada para prevenir a pré-eclâmpsia.

Resistência ao fármaco

Para alguns indivíduos, a aspirina não possui um efeito tão forte nas plaquetas quanto para outros, um fenômeno conhecido como resistência à aspirina ou insensibilidade. Um estudo sugeriu que mulheres são mais propensas à resistência do que os homens, e outro estudo diferenciado e agregado de 2.930 pessoas demonstrou que 28% delas eram resistentes. Registros de uma outra pesquisa com 100 indivíduos italianos, demonstrou que, aparentemente, dos 31% dos estudados, apenas 5% eram de fato fato resistentes. Outro estudo de 400 voluntários saudáveis não demonstrou indivíduos verdadeiramente resistentes, mas alguns apresentaram uma “falsa resistência, efeito demorado ou absorção reduzida do fármaco”.

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A aspirina não deve ser tomada por pessoas que são alérgicas ao ao ibuprofeno ou ao  ou ao naproxeno, ou que possuam possuam intolerância ao salicilato ou uma  ou uma intolerância medicamentosa mais  mais generalizada às drogas Anti-inflamatórias Não-Esteroidais (AINEs), e cuidados devem ser tomados naqueles com asma ou ou brocoespasmo provocado  provocado pelas AINEs.  Devido a esse efeito negativo no revestimento estomacal, fabricantes recomendam às pessoas com com úlceras pépticas, diabetes  diabetes branda ou  ou gastrite que  que procurem recomendações médicas antes de usarem o medicamento. Mesmo que nenhuma dessas condições estejam presentes, o risco de de sangramento estomacal é , ainda, elevado quando a droga é usada juntamente ao álcool ou a warfarina.[78]. Indivíduos com com hemofilia ou  ou com outros problemas de sangramento não devem tomar aspirina ou outros salicilatos.[78]. É sabido que a aspirina causa causa anemia hemolítica nos indivíduos que possuem a doença genética da deficiência da enzima glicose-6-fosfato desidrogenase, particularmente em altas doses e a depender da severidade da doença. O uso da droga durante a febre relativa à dengue não  não é recomendada devido à uma tendência de aumento do sangramento. Indivíduos  Indivíduos com doença renal, hiperuricemia ou gota também não devem tomá-la porque pode haver a inibição da função do rim de excretar ácido úrico. A droga não deve ser dada a crianças ou a adolescentes para controlar sintomas da gripe ou da influenza, como isso tem sido associado à síndrome de Reye.

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O uso da aspirina tem sido associado ao aumento do risco de sangramento gastrointestinal. Apesar de algumas formulações formulações entéricas revestidas revestidas serem anunciadas como sendo “suaves para o estômago”, em um estudo, o revestimento entérico não parece ter reduzido esse risco, inclusive em formulações que contém diferentes diferentes AINEs, ou outros ingredientes como clopidrogrel ou warfarina, o bloqueio da enzima COX-1 pela aspirina aparentemente resulta em um processo celular chamado de upregulation, no qual há um aumento na expressão de algum componente celular, nesse caso, da enzima COX-2 como parte da defesa gástrica e caso seja administrado algum inibidor da COX-2 concomitantemente à aspirina, os riscos de erosão da mucosa gástrica aumentam.[88][89] Portanto, precauções devem ser tomadas no caso de combinação da aspirina com algum suplemento “natural” com propriedades de inibição da COX-2, como extratos de alho, cúrcuma, mirtilo, casca de pinheiro, gingko, óleo de peixe, resveratrol, genisteína, quercetina, resorcinol, entre outros.

Somando-se ao revestimento entérico, o tamponamento é outro método importante usado pela indústria farmacêutica para solucionar o problema do sangramento gastrointestinal. Agente tamponantes são visados a prevenir a concentração da droga nas paredes do estômago, embora os benefícios da aspirina tamponada sejam questionados. Quase qualquer agente tamponante usado em antiácidos pode ser usado com esse fim; Bufferin, por exemplo, usa usa óxido de magnésio. Outras preparações usam o carbonato  carbonato de cálcio.

A administração do ácido acetilsalicílico com vitamina C é o método mais recentemente investigado para a proteção do revestimento gástrico. Tomar doses de vitaminas C junto com a aspirina parece diminuir os danos causados a mucosa gástrica.

Efeitos centrais

Altas doses de de salicilato, um metabólito da aspirina, causam causam zumbido nos  nos ouvidos temporário, com base em experimentos realizados em ratos, por meio da cascata do do ácido araquidônico e  e dos receptores  receptores NMDA.

Síndrome de Reye

Artigo principal: Síndrome de Reye

A síndrome de Reye, uma doença rara, porém grave, é caracterizada por por encefalopatia aguda e  aguda e esteatose hepática, ocorrendo em crianças e adolescentes aos quais é administrada a aspirina para febre ou outras doenças ou infecções. De 1981 até 1997, 1207 casos da síndrome de Reye em indivíduos menores de 18 anos foram registrados pelos pelos Centros de Controle e Prevenção de Doenças dos Estados Unidos. Desses, 93% foram registrados como estando doentes nas três semanas que precederam o começo da síndrome de Reye, mais comumente com com infecção respiratória, varicela ou  ou diarréia. Salicilatos foram detectados em 81,9% das crianças nas quais os resultados foram relatados. Após a associação entre a síndrome de Reye e a aspirina ter sido reportada e medidas de segurança para prevení-la serem implementadas – tais como a advertência feita por Cirurgiões  Cirurgiões Gerais e  e as alterações nos rótulos de drogas que continham a aspirina -, a administração da droga em crianças diminuiu consideravelmente nos Estados Unidos, assim como o número de casos registrados da síndrome de Reye; um declínio análogo foi percebido no Reino Unido após advertências quanto ao desaconselhamento do uso da aspirina infantil terem sido feitas. A Administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos (FDA) agora  agora recomenda que a aspirina (ou produtos que contenham a aspirina) não deve ser administrada a qualquer indivíduo menor de 12 anos de idade que tenha febre e a Agência  Agência Britânica Regulatória de Medicamentos e Produtos de Saúde recomenda a crianças com idade inferior a 16 anos que não tomem o medicamento, a menos que seja recomendado por um médico. 

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Para um pequeno número de pessoas, a ingestão de aspirina pode resultar em efeitos como reações alérgicas, incluindo incluindo urticária, inchaço e dor de cabeça. A reação é decorrente de intolerância a salicilato e não é considerada como alergia propriamente dita, mas uma incapacidade de metabolizar até mesmo pequenas quantidades da substância, resultando em uma overdose.

A aspirina e outros AINEs, como o ibuprofeno, podem retardar o processo de cicatrização de feridas na pele, mas o ácido acetilsalicílico pode ajudar no tratamento de úlceras varicosas na perna que não responderam a tratamentos comumente usados usados [97].

Outros efeitos adversos

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Outro efeito adverso registrado é o aumento no risco de micro-hemorragias cerebrais, sendo observadas em imagem de ressonância magnética lesões hipointensas de 5 á 10 mm ou menores menores [99][100]. Tais hemorragias cerebrais são importantes, visto que ocorrem em casos de AVCs isquêmicos, hemorragia intracerebral, doença de Binswanger e Alzheimer.

Um estudo em grupo com uma dosagem média de 270mg de AAS por dia estimou uma taxa de aumento de risco absoluto de hemorragia intracerebral (HIC) em 12 indivíduos de uma população total de 10.000 pessoas pessoas [101]. Em comparação, estimou-se também um decréscimo no risco absoluto de infarto agudo do miocárdio em 137 indivíduos em uma população de mesmo número total, 10.000 pessoas, e uma redução em 39 indivíduos de uma população com também 10.000 pessoas, em AVCs isquêmicos isquêmicos [101]. Em casos onde a HIC já havia ocorrido, o uso de aspirina resultou em um aumento na taxa de mortalidade em 2.5 após três meses do AVC isquêmico (intervalo de confiança 95%= 1.3 á 4.6) com uma dose de 250mg por dia. [102]

A aspirina e outros AINEs podem causar aumento anormal dos níveis de potássio no sangue por indução de um estado de hipoaldosteronismo hiperêmico via inibição de síntese de prostaglandina; contudo, esses agentes normalmente não causam hipercalemia por si só na manutenção da função renal e do estado euvolêmico[103].

Pode haver sangramento prolongado (podendo chegar a duração de 10 dias) no pós-operatório de cirurgias. Em um estudo, 30 indivíduos dentre um total de 6499 pessoas que passaram por cirurgias eletivas passaram a necessitar de reoperações para controlar o sangramento. Vinte tiveram sangramento difuso e 10 tiveram sangramento de um local específico. Tal sangramento se encontrou associado com o uso pré-operatório de aspirina de forma isolada ou em conjunto com outros AINEs em 19 dos 20 indivíduos que tiveram sangramento difuso difuso [104].

Em 9 de Julho de 2015, a FDA (food and drug administration) passou a tomar uma postura mais firme em relação a advertências de aumento de ataques cardíacos e AVCs associados com o uso de anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) e, apesar da aspirina ser um AINE, as medidas tomadas para evitar esses riscos não se aplicaram a esse medicamento medicamento [105].

Overdose

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É possível a ocorrência tanto de uma overdose aguda quanto crônica com a aspirina. Na intoxicação aguda, é tomada uma única dose elevada; na intoxicação crônica, doses maiores que o normal são tomadas por um longo período de tempo. A overdose aguda possui uma taxa de mortalidade de 2%, enquanto que a overdose crônica é mais frequentemente letal, com uma taxa de mortalidade de 25% 25% [106], e pode ser especialmente severa em crianças crianças [107]. A toxicidade é combatida com inúmeros tratamentos em potencial, incluindo incluindo carvão ativado, dextrose intravenosa, soro fisiológico comum, bicarbonato de sódio e diálise diálise [108]. O diagnóstico de intoxicação usualmente envolve medição de salicilato plasmático, metabólito ativo da aspirina, por métodos de espectrofotometria automatizada. Os níveis sanguíneos de salicilato de plasma no geral variam entre 30 e 100mg/L após doses terapêuticas usuais, 50 e 300mg/L em pessoas ingerindo altas doses e 700 e 1400mg/L após uma overdose aguda. Salicilato também pode ser produzido a partir da exposição de subsalicilato de bismuto, salicilato de metila e  e salicilato de sódio [109][110].

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Sabe-se que a aspirina interage com outras drogas, por exemplo, acetazolamida  e cloreto de amônio são conhecidos por elevar os efeitos intoxicantes de salicilatos, e o álcool potencializa o sangramento gastrointestinal associado com estes tipos de drogas drogas [78][79]. Sabe-se que a aspirina desloca um grande número de drogas de seus respectivos sítios de ligação protéicos no sangue, incluindo os fármacos anti-diabéticos tolbutamida, clorpropamidavarfarinametotrexatofenitoínaprobenecidavalproato (bem como interferindo na beta-oxidação, parte importante do metabolismo do valproato) e outros AINEs. Corticosteróides podem reduzir a concentração de aspirina. Ibuprofeno pode inibir o efeito anti-plaquetário da aspirina usada para fins de cardioproteção e prevenção de AVC AVC [111] . A atividade farmacológica da espironolactona pode ser reduzida pelo uso de aspirina, e a mesma é conhecida por competir com a penicilina G pela secreção do túbulo renal renal [112]. A aspirina também pode inibir a absorção de vitamina C. [113][114][115]

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A aspirina se decompõe rapidamente em soluções de acetato de amônio ou de de acetatos em  em geral, carbonatoscitratos ou  ou hidróxidos de  de metais alcalinos. É estável em ar seco, mas gradualmente se hidrolisa em contato com umidade, formando formando ácido acético e  e ácidos salicílicos. Em solução com os alcalinos, a hidrólise ocorre rapidamente e as soluções formadas podem consistir inteiramente apenas de acetato e salicilato. [116]

Assim como moinhos de farinha, fábricas que produzem tabletes de aspirina devem prestar atenção para quanto de pó entra no ar do interior do prédio, porque a mistura pó-ar pode ser explosiva. O Instituto Nacional de Segurança e Saúde Ocupacional(NIOSH) estabeleceu um limite máximo recomendado de exposição nos Estados Unidos de 5 mg/m3 (taxa tempo-peso) [117]. Em 1989, estabeleceu um limite de exposição permitido de of 5 mg/m3 , mas a norma foi invalidada por decisão da da AFL-CIO V. OSHA em  em 1993 [118].

 

Síntese

A síntese de aspirina é classificada como uma reação de esterificação. O ácido salicílico é tratado com com anidrido acético, um derivado de ácido, causando uma reação química que converte o grupo hidroxila do ácido salicílico em um grupo éster (R-OH → R-OCOCH3). Esse processo produz aspirina e ácido acético, que é considerado um um subproduto dessa  dessa reação. Pequenas quantidades de de ácido sulfúrico (e ocasionalmente ocasionalmente ácido fosfórico) são quase sempre utilizadas como como catalisadores. Esse método é comumente empregado em laboratórios de ensino de estudantes de graduação [119].

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Formulações que contém altas concentrações de aspirina geralmente cheiram como como vinagre [120] porque  porque a aspirina pode se decompor por hidrólise na presença de umidade, produzindo ácido salicílico e acético acético [121].

Propriedades Físicas

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Aspirina, um derivado acetil do ácido salicílico, é um cristal, branco, fracamente ácido, com um ponto de fusão de 136 °C (277 °F) e um ponto de ebulição de 140 °C (284 °F) [122]. Sua constante de dissociação ácida (pKa) é 3.5 a 25 °C (77 °F) [123].  

Polimorfismo

Polimorfismo é  é a habilidade de uma substância de formar mais de uma estrutura cristalina, o que é importante para o desenvolvimento de ingredientes farmacêuticos. Muitas drogas estão recebendo aprovação regulatória para apenas uma forma de cristal ou polimorfo. Por um longo tempo, apenas uma estrutura cristalina da aspirina era conhecida, apesar de que suspeitava-se que essa aspirina possuía uma segunda forma cristalina desde a década de 60. Essa elusiva segunda estrutura foi descoberta por por Vishweshwar e seus colaboradores em 2005 [124] e  e os detalhes da estrutura purificada foram documentadas por Bond por Bond et al [125], obtida através de tentativas de co-cristalização da aspirina e levetiracetam em  em acetonitrila quente quente. A forma II é estável somente em 100 K e se reverte na forma I em temperatura ambiente. Na conhecida forma I, duas moléculas salicílicas formam dímeros centrossimétricos através dos grupos acetil com o (ácido) próton metílico em ligações de hidrocabonila, e na nova forma II, cada molécula salicílica forma a mesma ligação de hidrogênio com as duas moléculas vizinhas ao invés de uma. Devido a formação de ligações de hidrogênio formada pelos grupos de ácido carboxílico, ambos polimorfos formam estruturas diméricas idênticas. [citation needed]

 

Mecanismo de Ação

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Em 1971, o farmacologista britânico britânico John Robert Vane, então empregado pela  Faculdade real de cirurgiões (Royal college of surgeons) em Londres, demonstrou que a aspirina suprimia a produção de prostaglandinas e tromboxanos tromboxanos [126][127]. Por tal descoberta, foi premiado com o Nobel de Fisiologia ou Medicina de 1982, juntamente com Sune Bergstrom e Bengt Ingemar Samuelsson Samuelsson [128]. Em 1984, foi honrado com o título de de cavaleiro celibatário.

Prostaglandinas e tromboxanos

A habilidade da aspirina de suprimir a produção de prostaglandinas e tromboxanos se deve ao seu efeito de inativação irreversível da enzima ciclo-oxigenase (COX, oficialmente conhecida como prostaglandina endoperóxido sintase, PGHS), enzima requerida para a síntese de de prostaglandinas e  e tromboxanos. A aspirina age então como um agente acetilante onde o grupamento acetil é covalentemente interligado em um resíduo de serina do sítio de ativação da enzima COX-1. Esse mecanismo distingue a aspirina de outros anti-inflamatórios não esteroidais (tais como como diclofenaco e  e ibuprofeno), que são inibidores reversíveis.  

O uso de medicamento em baixas doses inibe irreversivelmente a formação de de tromboxano A2 em  em plaquetas, produzindo um efeito inibitório na agregação plaquetária durante o período de vida da plaqueta afetada (8 á 9 dias). Essa propriedade anti-trombótica torna o AAS útil na redução de incidência de ataques cardíacos em pessoas que tiveram tal quadro, angina instável, AVC isquêmico ou ataque isquêmico transitório transitório [129]. 40 mg de aspirina por dia são capazes de inibir uma grande proporção de secreção máxima de tromboxano A2 provocada de forma aguda, com a síntese de de prostaglandina I2 sendo  sendo pouco afetada, nesse caso, doses mais elevadas de aspirina são necessárias para se ter efeito inibitório expressivo expressivo [130].

Prostaglandinas, hormônios locais produzidos pelo corpo, possuem diversos efeitos, incluindo a transmissão de informação de dor para o cérebro, modulação, da termostase hipotalâmica e inflamação. Tromboxanos são  são responsáveis pela agregação de plaquetas que formam coágulos de sangue. Ataques cardíacos são causados principalmente por coágulos de sangue, e baixas doses de aspirina são vistas como uma intervenção médica efetiva para infarto agudo do miocárdio.

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Pelo menos dois tipos diferentes de ciclo-oxigenases, COX-1 e COX-2, sofrem efeitos da aspirina: inibe irreversivelmente COX-1 e modifica a atividade enzimática da COX-2. A COX-2 normalmente produz produz prostanóides, muitos dos quais são pró-inflamatórios. Quando associada a aspirina, produz lipoxinas, da qual a maior parte são anti-inflamatórias inflamatórias [131][verification needed]. AINEs mais novos, inibidores da COX-2 (coxibs), vem sendo desenvolvidos para inibir apenas a COX-2, com o intuito de reduzir a incidência de efeitos colaterais gastrointestinais gastrointestinais [9].

Porém, vários dos novos inibidores de COX-2, como o rofecoxib, têm sido retirados do mercado na última década, após emergirem evidências de que inibidores da COX-2 aumentam o risco de ataques cardíacos e AVC AVC [132][133]. Propõem-se que as células endoteliais que revestem os microvasos do corpo expressam COX-2 e, por seletivamente inibirem a PTGS-2, promovem a diminuição da produção de prostaglandinas (especificamente a prostaciclina, também chamada de PIS2), em relação aos níveis de tromboxano, enquanto que a COX-1 nas plaquetas não é afetado. Além disso, o efeito anticoagulante protetor da COX-2 é inibido, aumentando o risco de formação de trombos e ataques cardíacos associados entre outros problemas circulatórios. Como as plaquetas não possuem DNA, elas são impossibilitadas de sintetizar novas prostaglandinas uma vez que a aspirina inibe irreversivelmente essa enzima, uma diferença importante de inibidores reversíveis.  

Ademais, a aspirina, enquanto inibe a habilidade da COX-2 de formar produtos pró-inflamatórios como as prostaglandinas, modifica a sua atividade enzimática de formadora de prostaglandinas para uma enzima semelhante a uma lipoxigenase: uma vez tratada com aspirina, a COX-2 metaboliza uma variedade de de ácidos graxos poliinsaturados a produtos de hidroperóxidos que são então metabolizados a mediadores especializados tais como lipoxinas ativadas por aspirina, resolvinas ativadas por lipoxinas e maresinas ativadas por macrófagos.  Esses mediadores possuem uma potente atividade anti-inflamatória, daí foi proposta a propriedade anti-inflamatória da aspirina.

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A aspirina demonstrou ter pelo menos três mecanismos adicionais de ação. Inibe a fosforilação oxidativa em  em mitocôndrias cartilaginosas (e hepáticas), por difundir a partir do espaço da membrana interna como um carregador de prótons de volta para dentro da matriz mitocondrial, onde se ioniza novamente para liberar prótons prótons [137]. Quando doses altas são administradas, pode causar febre, devido ao calor gerado da cadeia transportadora de elétrons, se opondo a ação antipirética da aspirina quando são concedidas doses menores. Além disso, a aspirina induz a formação de radicais de óxido nítrico no corpo, que vêm sido demonstrados em ratos como um mecanismo independente de redução de inflamação. Essa adesão leucocitária reduzida é um passo importante na resposta imune a infecção; no entanto, as evidências são insuficientes para demonstrar que a aspirina ajuda a combater infecções infecções [138]. Dados mais recentes sugerem que o ácido salicílico e seus derivados modulam a sinalização através de de NF-κB [139]. NF-κB, um complexo de fator de transcrição, possui um papel central em vários processos biológicos, incluindo inflamação.

A aspirina é rapidamente metabolizada no corpo pelo pelo ácido salicílico, que por si só possui efeitos anti-inflamatórios, antipiréticos e analgésicos. Em 2012, descobriu-se que o ácido salicílico ativa a proteína proteína quinase ativada por  ativada por adenosina monofosfato, o que tem sido sugerido como uma possível explicação para alguns dos efeitos efeitos [140][141].A porção acetil da molécula de aspirina possui seus próprios alvos. Acetilação de proteínas celulares é um fenômeno que participa na regulação de função protéica em seu nível pós-tradução, permitindo o AAS acetilar  acetilar uma variedade de outros alvos além das das isoenzimas da COX  da COX [142][143]. Essas reações de acetilação podem explicar vários efeitos não-esclarecidos da aspirina até agora.   

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O ácido acetilsalicílico é um ácido fraco, e muito pouco do mesmo é ionizado no estômago após administração oral, sendo rapidamente absorvido através da membrana celular em condições ácidas do estômago. O pH elevado e a larga área de superfície do intestino delgado levam a aspirina a ser absorvida mais lentamente, por mais que esteja ionizada, sendo absorvida ainda mais lentamente durante overdose, e concentrações plasmáticas podem continuar a aumentar até 24 horas após a ingestão ingestão [144][145][146].

Cerca de 50% á 80% do salicilato no sangue se encontra ligado à proteína albumina, enquanto o resto permanece em seu estado ativo, ionizado. A ligação protéica é concentração-dependente. Saturação de sítios de ligação levam a uma maior quantidade de salicilato livre no sangue e consequentemente aumento da toxicidade. O volume da distribuição é de 0.1–0.2 L/kg. Acidose aumenta  aumenta o volume de distribuição devido a aprimoração de penetração do tecido por salicilatos salicilatos [146].

Aproximadamente 80% das doses terapêuticas de ácido salicílico são metabolizadas no fígado. Sua conjugação com a glicina forma ácido salicilúrico e com o ácido glicurônico forma dois ésteres ésteres glicuronídeos diferentes diferentes. O conjugado com o grupo acetil intacto é chamado de de acil-glicuronídeo; o conjugado deacetilado como como glicuronídeo fenólico. Essas vias metabólicas tem uma capacidade limitada. Pequenas quantidades de ácido salicílico são também hidroxiladas formando formando ácido gentísico. Com grandes doses de salicilato, a cinética muda de primeira ordem para ordem zero na medida em que as vias metabólicas se tornam saturadas e a excreção renal se torna cada vez mais importante importante [146].

Salicilatos são excretados principalmente pelos rins na forma de ácido salicilúrico (75%), ácido salicílico livre (10%), fenol salicílico (10%), acil-glicuronídeo (5%), ácido gentísico (<1%) e ácido 2,3 dihidroxibenzóico dihidroxibenzóico [147]. Quando doses pequenas (menos que 250mg em um adulto) são ingeridas, todas as vias procedem por uma cinética de primeira ordem, com uma meia-vida de eliminação de 2 a 4.5 horas horas [148][149]. Quando doses maiores de salicilato são ingeridas (mais que 4g), a meia vida aumenta (entre 15 e 30 horas) [150], porque as vias metabólicas de biotransformação envolvidas na formação do ácido salicilúrico e glicuronídeo salicílico fenólico se tornam saturadas saturadas [151]. A excreção renal do ácido salicílico se torna cada vez mais importante à medida que as vias metabólicas se saturam, porque tal fenômeno é extremamente sensível a alterações no pH urinário. Um aumento na ordem de 10 a 20 no no clearance ocorre  ocorre quando o pH urinário aumenta de 5 para 8. O uso de alcalinização urinária permite esse aspecto em particular da eliminação de salicilato salicilato [152]

História

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Propaganda de 1923

Medicamentos feitos de salgueiros e outras plantas ricas em em silicato aparecem  aparecem em tabuletas de argila da antiga Suméria bem como no papiro Ebers do antigo Egito Egito [8][6]:8-13. Hippocrates remetia o uso de chá salicílico por parte desses povos a fim de reduzir febres por volta de 400 a.C., e foram parte da farmacopéias da medicina ocidental na antiguidade clássica e na idade média média [8]. Extrato de casca de salgueiro se tornou conhecido pelos seus efeitos específicos em febre, dor e inflamação na metade do século XVIII XVIII [153] . No século XIX farmacêuticos estavam experimentando e prescrevendo uma variedade de químicos relacionados ao ácido salicílico, o componente ativo do extrato de salgueiro salgueiro [6]:46-55.

O ácido acetilsalicílico, retirada de folhas de salgueiro, tem sido usado por seus efeitos à saúde por pelo menos 2400 anos. Em 1853, o químico Charles Frédéric Gerhardt tratou salicilato de sódio com cloreto de acetila para produzir ácido acetilsalicílico pela primeira vez. Na segunda metade do século XIX, outros químicos determinaram a estrutura química e surgiram métodos mais eficientes para fazê-lo. No ano de 1897, cientistas da Bayer começaram a estudar o ácido acetilsalicílico como um substituto menos irritante quando comparado aos medicamentos de salicilato mais comuns. Em 1899, Bayer nomeou a droga como Aspirina e começou a sua venda ao redor do mundo, porém as suas patentes foram perdidas ou vendidas em outros países. A sua popularidade cresceu ao longo da primeira metade do século XX, liderando uma feroz competição entre diferentes marcas de ácido acetilsalicílico e produtos relacionados.

A popularidade da aspirina entrou em declínio depois do desenvolvimento do do acetaminofeno/paracetamol em  em 1956 e do do ibuprofeno em  em 1962. Na década de 60 e 70, John Vane e  e seus colaboradores descobriram o mecanismo básico dos efeitos da aspirina aspirina [6]:226-231, enquanto ensaios clínicos e outros estudos dos anos 60 aos anos 80 determinaram a aspirina como um eficiente agente anti-coagulação que reduz os riscos de doenças coagulantes coagulantes [6]:247-257. As vendas de aspirina retomaram considerável crescimento nas últimas décadas do século XX, e permaneceram fortes no século XXI, com seu uso difundido como tratamento preventivo de ataques cardíacos e AVCs AVCs [6]:267-269.

Marca comercial

Devido a permissão do uso da palavra “aspirina” por anos por outros químicos manufaturados e apesar da violação de uso do nome comercial e do fracasso de usar o nome de seu próprio produto ao começar a vendê-lo diretamente, a Bayer perdeu seu nome comercial para os Estados Unidos em 1918, ratificado por apelo judicial em 1921[154] . Hoje em dia, aspirina é uma palavra genérica na Austrália, França, Índia, Irlanda, Nova Zelândia, Paquistão, Jamaica, Colômbia, Filipinas, África do sul, Gana, Reino Unido e Estados Unidos Unidos [155]. Aspirina, com um “A” maiúsculo, permanece como uma marca registrada da Bayer na Alemanha, Canadá, México e em outros 80 países, onde o nome comercial é de posse da Bayer, usando ácido acetil-salicílico em todos os mercados, mas usando diferentes embalagens e aspectos físicos para cada.

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Link para texto em inglês: Aspirin

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Tradução feita por: José Everton Mourão Jr e Thales Viana Labourdette