Breaking News

Error rendering macro 'rss' : java.io.IOException: Failed to recover from an exception: http://environmentalhealthnews.org/archives_rss.jsp?sm=&tn=1title%2Clede%2Cdescription%2Ctext%2Csubject%2Cpublishername%2Ccoverage%2Creporter&tv=toxicology&ss=1

Acetaminofeno

Farmacologia e Metabolismo


 

Acetaminofeno (paracetamol, N-acetil-p-aminofenol, 4-hidroxiacetanilida, APAP) é amplamente utilizado como analgésico e antipirético, seus efeitos adversos são raros em doses terapêuticas de 500-1000 mg, três a quatro vezes por dia (# Koch-Weser, 1976), em seres humanos. No entanto, mesmo com uma alta margem de segurança, a toxicidade do APAP continua sendo a principal causa de insuficiência hepática induzida por fármacos nos Estados Unidos (#Lee, 2003). Doses únicas do fármaco em seres humanos, cerca de 15 g, apresentam um grande risco de hepatotoxicidade (#Ameer e Greenblatt, 1977), embora doses de apenas 6,2 g possam resultar em danos no fígado (#Bailey, 1980). A superexposição a esse medicamento resulta em necrose hepática centrilobular fulminante, que pode se conectar às regiões periportais do lóbulo hepático (#Mitchell et al., 1973a). O acetaminofeno é principalmente metabolizado por conjugação com sulfato e ácido glicurônico (#Cummings et al., 1967), enquanto uma pequena porcentagem da dose sofre bioativação por enzimas do citocromo P450 ao intermediário reativo N-acetil p-enzoquinoneimina (NAPQI) (#Miner E Kissinger, 1979). Em doses não tóxicas, a NAPQI é eliminada do fígado após conjugação com glutationa reduzida (GSH) (# Mitchell et al., 1973). No entanto, em doses tóxicas, as duas principais vias de conjugação tornam-se saturadas, resultando em aumento da formação desse metabólito. Consequentemente, a destoxificação dele é comprometida quando as reservas existentes de GSH estão esgotadas e o NAPQI liga-se então a macromoléculas celulares, iniciando vias de morte celular (#Jollow et al., 1973 #Potter et al., 1974). 

 

Os alvos celulares para NAPQI incluem grupos de cisteína em proteínas hepáticas específicas. Existe um alto grau de correlação entre a arilação de "proteínas de ligação ao acetaminofeno" e a toxicidade (# Jollow et al., 1973), levando os autores a concluir que a ligação a substância pode modular a função biológica de macromoléculas hepáticas vitais. O interesse na identificação de proteínas de ligação ao acetaminofeno específicas provém de experiências com 3'-hidroxiacetanilida (HAA), um regioisômero do mesmo. HAA se liga covalentemente a proteínas, mas não resulta em toxicidade em doses comparativas ao paracetamol (# Hinson et al., 1980). Estes achados sugerem que a proteína alvo, ao invés da ligação covalente aleatória, pode ser responsável pela toxicidade. A geração de múltiplos anticorpos facilitou a identificação inicial de várias proteínas de ligação localizadas nos compartimentos citosólico, microsomal e mitocondrial. A identificação dirigida ao anticorpo de proteínas de ligação ao APAP sugere que os adutos mais extensos ocorrem em proteínas de fígado citosólicas com um tamanho aproximadamente de 56-58 kDa (# Bartolone et al., 1988) (# Pumford et al., 1997). Existe um elevado grau de homologia entre a proteína de 58 kDa e uma proteína de ligação ao selênio hepático (#Bartolone et al., 1992). Outros alvos citosólicos incluem um alvo de ligação de 38kDa e 100kDa, gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase (#Dietze et al., 1997) e N-10-formiltetrahidrofolato desidrogenase (#Pumford et al., 1997), respectivamente. Outros alvos de ligação do acetaminofeno identificados incluem glutamina sintetase (#Bulera et al., 1995), aldeído desidrogenase (#Landin et al., 1996), lamin-A (#Hong et al., 1994), glutamato desidrogenase (#Halmes et al , 1996) e fosfato de carbamilo sintetase I (# Gupta et al., 1997). Com o advento das técnicas baseadas na espectrometria de massa, foram identificados muitos outros alvos de ligação para essa substância (#Qiu et al., 1998). Embora a arilação de certas proteínas possa modular a sua atividade, tal como a aldeído desidrogenase (#Landin et al., 1996) e a N-10-formiltetrahidrofolato desidrogenase (#Pumford et al., 1997), não está claro como isto pode afetar a função biológica.

 

Além disso, a toxicidade do medicamento aumenta a produção de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio, e é muitas vezes acompanhada de peroxidação lipídica. Esta característica da toxicidade é partilhada por outros hepatotoxicantes (revisto por # Bessems e Vermeulen, 2001). O componente de estresse oxidativo desse medicamento é indicado pela hepatoproteção profunda proporcionada pela co-administração de vários antioxidantes incluindo ácido ascórbico, cisteamina e a-tocoferol (#Lake et al., 1981) (#Fairhurst et al., 1982 ). O mecanismo responsável pela produção de espécies reativas de oxigênio permanece não resolvido. Os mecanismos propostos incluem o ciclo redox através de um metabólito (#Younes et al., 1986) ou ciclagem fútil de citocromo P450s (#Goeptar et al., 1995), gerando radicais aniônicos superóxidos (O2-.) a partir da redução de oxigênio molecular. O superóxido é reduzido enzimaticamente a peróxido de hidrogênio (H2O2), mas também pode resultar na formação de radicais hidroxila (OH). Os radicais hidroxila podem se ligar a lipídios, gerando peróxidos lipídicos que podem afetar negativamente a função biológica. Os peróxidos lipídicos têm sido considerados um importante evento de iniciação na progressão da toxicidade (#Wendel et al., 1982) (# Thelen e Wendel, 1983).

Considera-se que as espécies reativas de nitrogênio, nomeadamente peroxinitrito, contribuem para sua toxicidade (revisto por # Hinson et al., 2004). Os resíduos de nitrotirosina ocorrem na região centrilobular de hepatócitos em camundongos tratados com uma dose tóxica da substância (# Hinson et al., 1998). O peroxinitrito (ONOO-) é gerado pelo superóxido que reage com o óxido nítrico, em última análise aduzindo a tirosina formando nitrotirosina. Estes resíduos são formados após a ligação covalente a paracetamol, ocorrendo aproximadamente ao mesmo tempo que a toxicidade se desenvolve (# Hinson et al., 1998) (# Hinson et al., 2002). Assim, as interações entre espécies reativas de oxigênio e nitrogênio podem desempenhar um papel importante na iniciação e progressão da toxicidade deste medicamento.

 

References


Acetaminofén - Toxipedia Spanish

Acetaminophen - Wikipedia


Ameer, B. and Greenblatt, D. J. (1977). Acetaminophen. Ann Intern Med 87, 202-9.

Bailey, B. O. (1980). Acetaminophen hepatotoxicity and overdose. Am Fam Physician 22, 83-7.

Bartolone, J. B., Birge, R. B., Bulera, S. J., Bruno, M. K., Nishanian, E. V., Cohen, S. D. and Khairallah, E. A. (1992). Purification, antibody production, and partial amino acid sequence of the 58-kDa acetaminophen-binding liver proteins. Toxicol Appl Pharmacol 113, 19-29.

Bartolone, J. B., Birge, R. B., Sparks, K., Cohen, S. D. and Khairallah, E. A. (1988). Immunochemical analysis of acetaminophen covalent binding to proteins. Partial characterization of the major acetaminophen-binding liver proteins. Biochem Pharmacol 37, 4763-74.

Bessems, J. G. and Vermeulen, N. P. (2001). Paracetamol (acetaminophen)?induced toxicity: molecular and biochemical mechanisms, analogues and protective approaches. Crit Rev Toxicol 31, 55-138.

Bulera, S. J., Birge, R. B., Cohen, S. D. and Khairallah, E. A. (1995). Identification

of the mouse liver 44-kDa acetaminophen?binding protein as a subunit of glutamine synthetase. Toxicol Appl Pharmacol 134, 313-20.

Cummings, A. J., King, M. L. and Martin, B. K. (1967). A kinetic study of drug elimination: the excretion of paracetamol and its metabolites in man. British Journal of Pharmacology 29, 150-7.

Dietze, E. C., Schafer, A., Omichinski, J. G. and Nelson, S. D. (1997). Inactivation of glyceraldehyde-3- phosphate dehydrogenase by a reactive metabolite of acetaminophen and mass spectral characterization of an arylated active site peptide. Chem Res Toxicol 10, 1097-103.

Fairhurst, S., Barber, D. J., Clark, B. and Horton, A. A. (1982). Studies on paracetamol-induced lipid peroxidation. Toxicology 23, 249-59.

Goeptar, A. R., Scheerens, H. and Vermeulen, N. P. (1995). Oxygen and xenobiotic reductase activities of cytochrome P450. Crit Rev Toxicol 25, 25-65.

Gupta, S., Rogers, L. K., Taylor, S. K. and Smith, C. V. (1997). Inhibition of carbamyl phosphate synthetase?I and glutamine synthetase by hepatotoxic doses of acetaminophen in mice. Toxicol Appl Pharmacol 146, 317-27.

Halmes, N. C., Hinson, J. A., Martin, B. M. and Pumford, N. R. (1996). Glutamate dehydrogenase covalently binds to a reactive metabolite of acetaminophen. Chem Res Toxicol 9, 541-6. Hinson, J. A., Bucci, T. J., Irwin, L. K., Michael, S. L. and Mayeux, P. R. (2002). Effect of inhibitors of nitric oxide synthase on acetaminophen?induced hepatotoxicity in mice. Nitric Oxide 6, 160-7.

Hinson, J. A., Pike, S. L., Pumford, N. R. and Mayeux, P. R. (1998). Nitrotyrosine?protein adducts in hepatic centrilobular areas following toxic doses of acetaminophen in mice. Chem Res Toxicol 11, 604-7.

Hinson, J. A., Pohl, L. R., Monks, T. J., Gillette, J. R. and Guengerich, F. P. (1980). 3-Hydroxyacetaminophen: a microsomal metabolite of acetaminophen. Evidence against an epoxide as the reactive metabolite of acetaminophen. Drug Metab Dispos 8, 289-94.

Hinson, J. A., Reid, A. B., McCullough, S. S. and James, L. P. (2004). Acetaminophen-induced hepatotoxicity: role of metabolic activation, reactive oxygen/nitrogen species, and mitochondrial permeability transition. Drug Metab Rev 36, 805-22.

Hong, M., Cohen, S. D. and Khairallah, E. A. (1994). The Toxicologist. Jollow, D. J., Mitchell, J. R., Potter, W. Z., Davis, D. C., Gillette, J. R. and Brodie, B. B. (1973). Acetaminophen?induced hepatic necrosis. II. Role of covalent binding in vivo. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 187, 195-202.

Koch-Weser, J. (1976). Drug therapy. Acetaminophen. N Engl J Med 295, 1297-300.

Lake, B. G., Harris, R. A., Phillips, J. C. and Gangolli, S. D. (1981). Studies on the effects of L-ascorbic acid on acetaminophen-induced hepatotoxicity. 1. Inhibition of the covalent binding of acetaminophen metabolites to hepatic microsomes in vitro. Toxicol Appl Pharmacol 60, 229-40.

Landin, J. S., Cohen, S. D. and Khairallah, E. A. (1996). Identification of a 54-kDa mitochondrial acetaminophen-binding protein as aldehyde dehydrogenase. Toxicol Appl Pharmacol 141, 299-307.

Lee, W. M. (2003). Acute liver failure in the United States. Semin Liver Dis 23, 217-26.

Miner, D. J. and Kissinger, P. T. (1979). Evidence for the involvement of N-acetyl-p-quinoneimine in acetaminophen metabolism. Biochem Pharmacol 28, 3285-90.

Mitchell, J. R., Jollow, D. J., Potter, W. Z., Davis, D. C., Gillette, J. R. and Brodie, B. B. (1973a). Acetaminophen-induced hepatic necrosis. I. Role of drug metabolism. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 187, 185-94.

Mitchell, J. R., Jollow, D. J., Potter, W. Z., Gillette, J. R. and Brodie, B. B. (1973). Acetaminophen-induced hepatic necrosis. IV. Protective role of glutathione. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 187, 211-7.

Potter, W. Z., Thorgeirsson, S. S., Jollow, D. J. and Mitchell, J. R. (1974).

Acetaminophen-induced hepatic necrosis. V. Correlation of hepatic necrosis, covalent binding and glutathione depletion in hampsters. Pharmacology 12, 129-43.

Pumford, N. R., Halmes, N. C., Martin, B. M., Cook, R. J., Wagner, C. and Hinson, J. A. (1997). Covalent binding of acetaminophen to N?10?formyltetrahydrofolate dehydrogenase in mice. J Pharmacol Exp Ther 280, 501-5. Qiu, Y., Benet, L. Z. and Burlingame, A. L. (1998). Identification of the hepatic protein targets of reactive metabolites of acetaminophen in vivo in mice using two?dimensional gel electrophoresis and mass spectrometry. J Biol Chem 273, 17940-53.

Thelen, M. and Wendel, A. (1983). Drug?induced lipid peroxidation in mice??V. Ethane production and glutathione release in the isolated liver upon perfusion with acetaminophen. Biochem Pharmacol 32, 1701-6.

Wendel, A., Jaeschke, H. and Gloger, M. (1982). Drug-induced lipid peroxidation in mice--II. Protection against paracetamol-induced liver necrosis by intravenous liposomally entrapped glutathione. Biochem Pharmacol 31, 3601-5.

Younes, M., Cornelius, S. and Siegers, C. P. (1986). Ferrous ion supported in vivo lipid peroxidation induced by paracetamol--its relation to hepatotoxicity. Res Commun Chem Pathol Pharmacol 51, 89-99.

Tradução realizada por: Adriana Françozo de Melo

Link para página em inglês: Acetaminophen

  • No labels